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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

传承家风，做“散发光”的青春“引路人”！******

　　作者：长春中医药大学 齐勋

　　每个人的人生都会有“将登太行雪满山”的无奈，“欲渡黄河冰塞川”的困苦，你把它看作“拦路虎”，就会骑虎难下、踌躇不前。你把它看作“磨刀石”，就会攻坚克难、玉汝于成。因此，人生只有追随光，才有可能成为光，在前行中散发出属于自己的光芒，将这种光芒传递给更多人，照亮更多人前行的路！

　　追随光——收获光芒，感受温暖，获得力量

　　历史是最好的教科书，党史是最好的营养剂。往往“身边的光”才是最闪耀，也是照亮我们最多的。我身边就有这样一个人，他17岁在村外放羊时，放下羊鞭毅然决然跟随路过家乡的解放军东北军区五分队的黑山大队三连走上革命道路。他曾参加辽沈战役黑山阻击战，那段时间每天都在打仗，每天都有战友光荣牺牲。当时战友们只有一个信念，就是为了后方更多的老百姓安全，宁可战死，也必须打好仗。他曾经历过三面受敌，两次身负重伤，“子弹”一颗从耳孔穿过，一颗打入腹腔，生命垂危奄奄一息。现在落下了左耳彻底听不见的毛病，一到伏天就必须去医院，要不然腹腔就会疼得难受。他曾多次冲出过敌人的包围圈，追击过敌人的逃窜。正因为经历过生与死的考验，经历过战争的残酷，才深刻体会到今天幸福生活的来之不易。他曾辗转多个部队，因为出身贫寒、战斗勇敢，受到部队党组织的关心与培养，1950年、1953年两次被军队优选参加国庆阅兵仪式，接受祖国与人民的检阅。两次荣获一等功、两次荣获二等功、一次荣获三等功！

　　新中国成立后，因为他对党忠诚、是有理想有抱负的蒙古族青年干部，被国家选派赴蒙古国支援社会主义建设。以党支部书记兼职翻译官的身份，带领来自北京、上海等成熟的建筑工人到蒙古国苏赫巴托尔省，克服思想、生活上种种困难，出色完成祖国交给的援建任务、受到了驻蒙古国大使馆和蒙古国的好评，并被蒙古国大使馆党委提名外援蒙古国政府国家先进工作者一次、蒙古国省级劳动模范四次。

　　时代各有不同，青春一脉相承。这个人就是我的外祖父，现在已经90余岁高龄，有着70多年党龄，他的这束光，不仅温暖着家中的每一个人，更照亮了我的人生，可以说我一直流淌着“红色血脉”，从小就接受了马克思主义的熏陶。学党史、知党恩、跟党走，传承红色基因，成为了“我的光”！

2021年寒假，返家与外祖父、外祖母欢度春节

　　成为光——不断成长，努力奋斗，传递温暖

　　2012年，学医5年、本科毕业，到底是攻读硕士毕业生后成为一名医生，还是更好地实现个人理想，仍是个未知数。恰逢第八期全国优秀青少年中共中央党校党史教育学习班开班，我有幸作为吉林省青年代表之一参加。培训班主要以中国共产党的历史为主线，系统阐释了中国共产党带领广大人民夺取政权、建立社会主义基本制度以及改革开放以来走中国特色社会主义道路所取得的伟大成就，并就社会关注问题进行了深入的探讨；引导我们用多角度来观察问题，用辩证唯物主义、历史唯物主义思考问题。

2012年7月，作为第八期全国优秀青少年中共中央党校党史教育学习班学员，在中共中央党校“实事求是”石前合影留念

　　党的十八大以来，中国特色社会主义进入了新时代，习近平总书记提出并深刻阐述了实现中华民族伟大复兴的中国梦。作为一名共产党员、有志青年，仿佛触动了最敏感的“神经”，注入一支强心剂。源于本科期间辅导员老师的影响，我也想要成为青春引路人！于是在“实事求是”石前，同学们一起讨论、酝酿，后续还出版了一期《党“夏”青年》，记录我们的所思所学所感，见证在热血青春年代我们的铮铮誓言！

　　后来，我申请成为一名研究生辅导员，向身边的优秀辅导员老师、所带的学生不断学习着。2015年硕士研究生毕业后，面对已经考取的省级三甲中医院医疗岗的编制，我还是坚定选择当一名高校辅导员，我要成为更多青年学子的“光”，引领更多青年成为党和人民信赖的好医生。我也愈发认识到不能只成为学生的“知心朋友”，更要成为学生的“人生导师”；要给学生“一杯水”，自己要有“一桶水”的道理。更加明确教育的初衷是“为党育人、为国育才”。只有将国家的未来、民族的希望孕育好、培养好，才会有更好的明天。

2018年，在吉林省医药专业大学生就业洽谈会现场，对学生进行就业指导、就业单位推介

　　散发光——青春领路，砥砺前行，永远奋斗

　　讲好“大思政课”，发挥高校辅导员的作用，思想政治教育的春天一直都在。从一名“求道者”到“传道者”，我深深感觉到自己的差距，所以不断提升自己的思想理论水平与业务能力。学校组织的多项辅导员思想理论培训、沙龙、辅导员大赛，以及参加辅导员国内高校交流项目、赴上海中医药大学交流学习，都让我更加坚定自己选择的道路是伟大的！国家、教育部、教育厅、学校出台的各项政策，让我感受到属于高校辅导员最好的时代已经到来。坚持立德树人根本任务，首先要“立己德、树己人”，更要形成团队，引领、带动、影响更多的青年学子与我一样，深刻感受到“党”的光辉与温暖。作为医学背景专业出身的我、所带的学生又都是中医药专业，就更需要在行动中显身手、在细微处见真情。

带领学生定期赴社区开展“三服务三提升”工程，发挥医学生专业特长，进行义诊、中医药文化科普、健康知识与疾病预防知识宣传、建立健康档案

　　只有走进大学生，才能做大先生。我一直认为辅导员是距离学生最近的群体，只有把握学生的成长规律，才能更好地教育学生、服务学生、帮助学生。与学生谈心谈话、了解学生背后的故事；带领学生一起到社区、到一线、到井冈山等红色革命教育基地，重走抗联路，重温过去战斗的岁月；与学生一起接受时代楷模的教育，学习党史、新中国史、改革开放史、社会主义发展史；共同观看冬季奥运会、运动健儿的拼搏之姿，为冬奥会的召开书写赞歌、感受中国力量；带领同学们战斗在疫情防控第一线，发挥医学生的专业特长，我们在传承精华、守正创新的道路上愈加坚定……

　　见证一批批学生入学、拼搏、毕业，我也在一同成长。2021年在工作的第六年，我收获了“全国最美高校辅导员”的殊荣，获得了更多关注、同样也感受到自己肩负的沉甸甸的责任与使命，那就是更好地培养新时代的中国青年。2022年我以高校辅导员、党员代表身份，参加中国共产党吉林省第十二次代表大会，这既是信任、认可，更是责任、担当。只有让更多的青年学子了解、感受在党的领导下家乡的变化、发展成就，才能更好地投入到建设家乡、贡献家乡的行列中，为国家的发展贡献力量。

　　以实际行动迎接党的二十大胜利召开，站在“两个一百年”奋斗目标历史交汇点上，我们每一个人都站到了新的起跑线上！奋斗者，正青春！在青春的赛道上奋力奔跑，争取跑出当代青年的最好成绩，是我们对新时代的双向奔赴，也是对新时代的最好回答。

　　不忘来时路、走好脚下路、坚定未来路。当我们不再迷茫、不再彷徨，就会发现，“光”无处不在，每一个人都在追随光的过程中成为了光。照亮更多青年学子前行的路，努力实现中华民族伟大复兴的中国梦，成为我的光，更是我要散发的光！

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）